Un virus qui pourrait guérir la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, etc

En 2004, le chimiste britannique Chris Dobson spéculé qu'il pourrait y avoir un élixir universel là-bas qui pourrait combattre non seulement l'alpha-synucléine pour la maladie de Parkinson, mais les amyloïdes causées par de nombreuses maladies de protéines repliement à la fois. Remarquablement, dans cette même année, un scientifique israélien nommé Beka Salomon a découvert un candidat peu probable pour cet élixir, un micro-organisme naturel appelé un phage.
Solomon, professeur à l'Université de Tel Aviv, a fait une découverte fortuite, un jour où elle a été teste une nouvelle classe d'agents contre la maladie d'Alzheimer. Si elle casseroles, il pourrait marquer le début de la fin de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, et beaucoup d'autres maladies neurodégénératives. Il est une histoire remarquable, et le personnage principal est pas Salomon ou tout autre scientifique, mais un virus humble que les scientifiques se réfèrent comme M13.alzheimers atrophie scan mriLa maladie d'Alzheimer peut causer des tissus cérébraux à l'atrophie, vu ici en bleu.
Parmi les nombreuses variétés de virus, il y a une sorte que seulement infecte les bactéries. Connu comme bactériophages, ou tout simplement phages, ces microbes sont anciens (plus de trois milliards d'années) et omniprésente: on les trouve partout dans le fond de l'océan aux estomacs humains. Le but du phage M13 est d'infecter un seul type de bactérie, Escherichia coli, ou E. coli, qui peut être trouvé en quantités abondantes dans les intestins des mammifères. Comme d'autres micro-organismes, tels que les phages M13 ont un seul but: transmettre leurs gènes. Pour ce faire, ils ont mis au point des armes pour leur permettre d'envahir, prendre en charge, et même tuer leurs hôtes bactériens. Avant l'avènement des antibiotiques, en fait, les médecins parfois utilisés phages pour combattre les infections bactériennes autrement incurables.
Pour comprendre l'intérêt de Salomon à M13 exige un peu de fond de ses recherches. Solomon est un éminent chercheur d'Alzheimer, réputé pour pionnier des traitements dits immunothérapie pour la maladie. Immunothérapie emploie des anticorps fabriqués spécialement, plutôt que de médicaments à petites molécules, pour cibler les plaques et les écheveaux de la maladie. Comme les élèves du secondaire apprennent en classe de biologie, les anticorps sont des protéines en forme de Y qui font partie de la défense naturelle de l'organisme contre l'infection. Ces protéines sont conçus pour se verrouiller sur des envahisseurs et de les tenir afin qu'elles puissent être détruites par le système immunitaire. Mais depuis les années 1970, les biologistes moléculaires ont pu anticorps génétiquement ingénieur d'origine humaine, façonné pour attaquer les intrus indésirables comme les cellules cancéreuses. Dans les années 1990, Salomon a cherché à prouver que de tels anticorps modifiés pourraient être efficaces pour attaquer les plaques bêta-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer ainsi.
En 2004, elle a été en cours d'exécution d'une expérience sur un groupe de souris qui avaient été génétiquement modifiées pour développer les plaques de la maladie d'Alzheimer dans leur cerveau. Elle voulait voir si des anticorps humains faits livrés par les voies nasales des animaux seraient traverser la barrière hémato-encéphalique et dissoudre les plaques bêta-amyloïde dans leur cerveau. Cherchant un moyen d'obtenir plus d'anticorps dans le cerveau, elle a décidé de les attacher à phages M13 dans l'espoir que les deux agissant de concert serait mieux pénétrer la barrière hémato-encéphalique, dissoudre plus des plaques, et d'améliorer les symptômes chez les souris -comme mesurée par leur capacité à exécuter des labyrinthes et effectuer des tâches similaires.A l'époque, Salomon avait aucune idée claire comment un phage simple pourrait dissoudre les plaques d'Alzheimer.
Salomon a divisé les rongeurs en trois groupes. Elle a donné l'anticorps à un seul groupe. Le deuxième groupe a reçu la combinaison de phage-anticorps, qui elle espérait aurait un effet accru à dissoudre les plaques. Et comme un contrôle scientifique, le troisième groupe a reçu le phage M13 plaine.
Parce que M13 ne peut pas infecter tout organisme, sauf E. coli, elle attend que le groupe témoin de souris obtiendrait absolument aucun avantage à partir du phage. Mais, de manière surprenante, le phage par lui-même avéré très efficace pour dissoudre les plaques bêta-amyloïde et dans les tests de laboratoire a amélioré la cognition et le sens de l'odorat des souris. Elle a répété l'expérience encore et encore, et la même chose. "La souris a montré très belle récupération de leur fonction cognitive», dit Salomon. Et quand Salomon et son équipe ont examiné les cerveaux des souris, les plaques ont été en grande partie dissous. Elle a couru l'expérience pendant un an et a constaté que les souris de phages traités avaient 80% moins de plaques que celles non traitées. Salomon avait aucune idée claire comment un phage simple pourrait dissoudre les plaques d'Alzheimer, mais étant donné la moindre chance qu'elle avait trébuché à travers quelque chose d'important, elle a décidé de faire breveter des propriétés thérapeutiques de M13 pour l'Université de Tel Aviv. Selon son fils Jonathan, elle a même ", a plaisanté sur le lancement d'une nouvelle entreprise autour du phage appelé NeuroPhage. Mais elle était pas vraiment sérieux à ce sujet. "
L'année suivante, Jonathan Solomon-who'd vient de terminer plus d'une décennie dans les forces spéciales d'Israël, au cours de laquelle il a obtenu un BS en physique et une maîtrise en génie électrique voyagé à Boston pour vous inscrire à la Harvard Business School. Alors il a étudié pour son MBA, Jonathan ne cessait de penser au sujet du phage sa mère avait enquêté et son potentiel pour traiter des maladies terribles comme la maladie d'Alzheimer. A Harvard, il a rencontré beaucoup de brillants entrepreneurs potentiels, y compris le Hampus Hillerstrom Swiss-instruits, qui, après avoir étudié à l'Université de Saint-Gall, près de Zurich, avait travaillé pour une société européenne de capital-risque biotechnologique appelé HealthCap.
Après la première année d'école de commerce, les deux élèves ont remporté des stages d'été: Solomon au fabricant d'appareils médicaux Medtronic et Hillerstrom au géant pharmaceutique AstraZeneca. Mais comme Hillerstrom rappelle, ils sont retournés à Harvard qui veulent plus: «Nous avions tous deux passé ... Je les appellerais« étés bizarres »dans les grandes entreprises, et nous avons dit à l'autre:« Eh bien, nous devons faire quelque chose de plus dynamique et plus intéressant . ' "
Dans leur deuxième année du MBA, Salomon et Hillerstrom ont pris une classe ensemble dans lequel les élèves ont été chargés de créer une nouvelle société sur le papier. La classe, Salomon dit, "a été appelé une étude sur le terrain, et l'idée était d'explorer une technologie ou une nouvelle idée d'entreprise par vous-même tout en étant encadrés par un professeur de Harvard Business School. Donc, je levai l'idée avec Hampus de démarrage d'une nouvelle entreprise autour du phage M13 comme un projet de classe. A la fin de ce semestre, nous avons développé un plan d'affaires Mini. Et nous sommes si bien que nous avons décidé qu'il valait la peine d'un plan à faire pour de vrai ".
En 2007, avec 150 000 $ en fonds de démarrage contribué par les membres de la famille, une nouvelle entreprise, NeuroPhage Pharmaceuticals, est né. Après avoir négocié une licence avec l'Université de Tel-Aviv pour explorer des propriétés thérapeutiques de M13, Salomon et Hillerstrom atteint aux investisseurs désireux de miser sur les pouvoirs thérapeutiques potentiels de M13. En Janvier 2008, ils ont recueilli plus de 7 millions $ et a commencé à embaucher du personnel.
chef scientifique de leur premier employé-NeuroPhage officier était Richard Fisher, un vétéran de cinq start-up de biotechnologie. Fisher se souvient sentir sceptique quand il a entendu parler du phage miraculeux. "Mais la façon dont il a été dans ma vie est qu'il est vraiment tout sur le peuple, et donc d'abord j'ai rencontré Jonathan et Hampus et je les ai vraiment aimé. Et je pensais que dans un an ou alors nous pourrions probablement comprendre si elle était un artefact ou s'il y avait quelque chose de vraiment, mais j'était extrêmement sceptique. ""Pourquoi un phage faire à des fibres amyloïdes?"
Fisher a entrepris de répéter les expériences de la souris de Beka Salomon et a constaté que avec une certaine difficulté, il a été en mesure de montrer les M13 phage dissous plaques bêta-amyloïde lorsque le phage a été livré par les voies nasales les rongeurs. Au cours des deux prochaines années, Fisher et ses collègues ont alors découvert quelque chose de totalement inattendu: que le virus humble M13 pourrait également dissoudre d'autres enchevêtrements agrégats-amyloïde tau trouvés dans la maladie d'Alzheimer ainsi que les plaques amyloïdes associées à d'autres maladies, y compris l'alpha-synucléine (Parkinson ), la huntingtine (maladie de Huntington), et la superoxyde dismutase (sclérose latérale amyotrophique). Le phage a même travaillé contre les amyloïdes dans les maladies à prions (une classe qui comprend la maladie de Creutzfeldt-Jakob). Fisher et ses collègues ont démontré cette première dans des tubes à essai, puis dans une série d'expériences sur les animaux. Etonnamment, le simple virus M13 est apparu, en principe, de posséder les propriétés d'une «thérapie pan», un élixir universel du genre le chimiste Chris Dobson avait imaginé.
capacité unique de ce phage pour attaquer des cibles multiples attiré de nouveaux investisseurs dans un second tour de financement en 2010. Solomon rappels sentir un mélange d'exubérance et le doute: «Nous avons eu quelque chose d'intéressant qui attaque des cibles multiples, et qui a été passionnant. D'autre part, nous ne savions pas comment le phage a travaillé. "La clé
Cela n'a pas été leur seul problème. Leur produit thérapeutique, un virus vivant, il est apparu, était très difficile à fabriquer. Il était également difficile de savoir comment des quantités suffisantes de particules virales peuvent être livrés à des êtres humains. Les méthodes utilisées dans les expériences animales-inhalées par le nez ou injectés directement dans le cerveau étaient inacceptables, de sorte que la meilleure option disponible semblait être une injection dite intrathécale dans le canal rachidien. Comme le dit Hillerstrom, "Il était semblable à une péridurale; ce fut la route que nous avions décidé de livrer notre virus avec ".
Alors que Salomon et Hillerstrom inquiets de trouver une voie d'administration acceptable, Fisher a passé de longues heures à essayer de comprendre le mécanisme sous-jacent de l'action du phage. "Pourquoi un phage faire à des fibres amyloïdes? Et nous avons vraiment n'a pas eu une très bonne idée, sauf que sous un microscope électronique du phage ressemblait beaucoup à une fibre amyloïde; elle avait les mêmes dimensions. "
Boston est une ville avec d'énormes ressources scientifiques. Moins d'un mile de bureaux de NeuroPhage était MIT, un centre mondial de la science et de la technologie. En 2010, Fisher a recruté Rajaraman Krishnan-un étudiant postdoctoral indienne travaillant dans un laboratoire MIT consacré à mauvais repliement des protéines à enquêter sur le casse-tête M13. Krishnan dit qu'il a été immédiatement intrigué. Le jeune scientifique mis sur le développement de nouveaux outils biochimiques pour étudier comment le virus a travaillé aussi dévoré la littérature scientifique sur les phages. Il est avéré que les scientifiques savaient beaucoup de choses sur le phage M13 humbles. Les virologues ont des bibliothèques de formes mutantes de M13 même créé. En exécutant une série d'expériences pour tester qui mutants liés à l'amyloïde et ceux qui ne sont pas, Krishnan a pu comprendre que les capacités spéciales du phage impliqués un ensemble de protéines affichées sur la pointe du virus, appelé GP3. «Nous avons testé les différentes variantes pour des exemples de phages avec ou sans protéines de pointe, et nous avons constaté que chaque fois que nous foiré autour avec les protéines de pointe, il réduit la capacité du phage à joindre à amyloïdes», dit Krishnan.
Virologues, il est avéré, avaient également visualisé la structure du phage en utilisant cristallographie aux rayons X et l'imagerie par résonance magnétique nucléaire. Sur la base de cette analyse, les microbiologistes avaient prédit que le mode normal de fonctionnement du phage était de nature à déployer les protéines de pointe en tant que clés moléculaires; les touches en effet permis au parasite de "déverrouiller" les bactéries E. coli et injecter son ADN. Parfois, en 2011, Krishnan est devenu convaincu que le phage faisait quelque chose de semblable quand il lié à des agrégats amyloïdes toxiques. Le secret des pouvoirs extraordinaires du phage, il a supposé, était tout à fait dans la protéine GP3.
Comme le fait remarquer Fisher, ceci est fortuite. Juste par «pure chance, les clés de M13 non seulement déverrouiller E. coli; ils travaillent aussi sur des amas de protéines mal repliées. "Les chances que cela se produise par hasard, Fisher dit, sont très petites. "Les virus ont une spécificité exquise dans leurs mécanismes moléculaires, parce qu'ils sont en concurrence les uns avec les autres ... et vous avez besoin d'avoir tout droit, et les deux verrous doivent travailler exactement de la façon dont ils sont conçus. Et ce une façon d'obtenir dans des bactéries travaille également pour la liaison aux plaques amyloïdes qui causent de nombreuses maladies chroniques de notre époque ".
Après avoir prouvé laïque secret du virus dans quelques protéines à la pointe, Fisher, Krishnan, et leurs collègues se demandaient si elles pouvaient capturer le pouvoir d'amyloïde-busting du phage dans un médicament plus respectueux des patients qui ne doit pas être délivré par péridurale. Donc, au cours des deux prochaines années, les scientifiques de NeuroPhage conçus un nouvel anticorps (un soi-disant protéine de fusion, car il est composé de matériel génétique provenant de différentes sources) qui affiche la protéine GP3 critique sur sa surface de telle sorte que, comme le phage, il pourrait dissoudre les plaques amyloïdes. Fisher espérait que ce produit fabriqué roman collerait à des agrégats toxiques comme le phage.
En 2013, les chercheurs de NeuroPhage avaient testé le nouveau composé, qu'ils ont appelé NPT088, dans des tubes à essai et chez les animaux, y compris les primates non humains. Il effectue de façon spectaculaire, en ciblant simultanément plusieurs protéines mal repliées telles que la bêta-amyloïde, tau, et l'alpha-synucléine à divers stades d'assemblage amyloïde. Selon Fisher, NPT088 ne colle pas normalement plié protéines individuelles; il a laissé l'alpha-synucléine normale seul. Il coincé seulement à des protéines mal repliées, pas seulement les dissoudre directement, mais aussi de bloquer leur transmission du prion-like de cellule à cellule: "Il cible de petits agrégats, ces oligomères, que certains scientifiques considèrent comme toxiques. Et elle vise des fibres amyloïdes qui forment des agrégats. Mais il ne colle pas aux protéines individuelles normalement pliées. "Et en prime, il pourrait être livré par perfusion intraveineuse.Les essais
Il y avait un bourdonnement d'excitation dans l'air lors de ma visite les bureaux de NeuroPhage à Cambridge, Massachusetts, à l'été 2014. Le 18 personnel, y compris Salomon, Hillerstrom, Fisher et Krishnan, espéraient que leur nouvelle découverte, qu'ils ont appelé la général motif amyloïde d'interaction, ou GAIM, plate-forme, pourraient changer l'histoire. Une décennie après sa mère avait fait sa découverte fortuite, Jonathan Solomon a été en train de finaliser un plan pour obtenir le produit dans la clinique. Comme le dit Salomon: «Nous avons maintenant potentiellement un médicament qui fait tout ce que le phage pourrait faire, qui peut être délivré par voie systémique et est facile à fabriquer."
Est-il efficace chez l'homme? Alors NPT088, étant constitué de grosses molécules, est relativement pauvre à pénétrer la barrière hémato-encéphalique, le médicament persiste dans l'organisme pendant plusieurs semaines, et ainsi de Fisher estime que le temps devient assez dans le cerveau de prendre efficacement des plaques. Le concept est que cet anticorps peut être administré à des patients une fois ou deux fois par mois par perfusion intraveineuse pendant aussi longtemps que nécessaire."Si notre médicament fonctionne, nous allons le voir travailler dans ce procès."
NeuroPhage doit maintenant naviguer système de réglementation de la FDA et de démontrer que son produit est sûr et efficace. Jusqu'à présent, NPT088 a prouvé sûr chez les primates non humains. Mais le grand test sera l'essai de phase 1A devrait être en cours cette année. Cette première étude humaine proposée est un essai à dose unique pour chercher des effets indésirables chez des volontaires sains. Si tout va bien, NeuroPhage va lancer une étude de phase 1B impliquant quelque 50 patients atteints de la maladie d'Alzheimer pour démontrer la preuve de l'activité de la drogue. Les patients auront leur cerveau imagées au début afin de déterminer la quantité de bêta-amyloïde et tau. Puis, après avoir pris le médicament pendant six mois, ils seront réimagés pour voir si le médicament a réduit les agrégats en dessous de la ligne de base.
"Si notre médicament fonctionne, nous allons le voir travailler dans ce procès», dit Hillerstrom. "Et puis nous pouvons être en mesure d'aller directement à la phase 2 des essais à la fois la maladie d'Alzheimer et de Parkinson." Il n'y a pas encore de test d'imagerie pour l'alpha-synucléine, mais parce que leur médicament réduit simultanément bêta-amyloïde, tau, et les niveaux d'alpha-synucléine chez les animaux, un test 1B de phase réussie dans la maladie d'Alzheimer peut être acceptable à la FDA. "Chez les souris, le même médicament abaisse la bêta-amyloïde, tau, et l'alpha-synucléine," dit Hillerstrom. "Par conséquent, nous pouvons dire si nous pouvons réduire chez l'homme le tau et bêta-amyloïde, puis sur la base des données sur les animaux, nous pouvons nous attendre à voir une réduction chez l'homme dans l'alpha-synucléine ainsi."
Sur le chemin, l'entreprise devra prouver son système GAIM est supérieure à la concurrence. À l'heure actuelle, il existe plusieurs sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques tests produits dans les essais cliniques pour la maladie d'Alzheimer, à la fois contre la bêta-amyloïde (Lilly, Pfizer, Novartis et Genentech) et tau (TauRx) et également les sociétés avec des produits contre l'alpha-synucléine pour la maladie de Parkinson (AFFIRIS et Prothena / Roche). Mais Salomon et Hillerstrom pense qu'ils ont deux avantages: la flexibilité multi-cible (leur produit est le seul qui peut cibler plusieurs amyloïdes à la fois) et la puissance (ils croient que NPT088 élimine les agrégats plus toxiques que les produits de leurs concurrents). La puissance est un gros problème. l'imagerie TEP a montré que les médicaments d'Alzheimer existant aiment crenezumab réduire les charges amyloïdes que modestement, d'environ 10%. "Une faiblesse des produits existants,« Salomon dit, "est qu'ils ont tendance à empêcher que de nouveaux agrégats. Vous avez besoin d'un produit assez puissant pour dissoudre les agrégats existants aussi bien. Vous avez besoin d'un produit puissant, car il y a beaucoup de pathologie dans le cerveau et relativement peu de temps pour le traiter ".cibles futures
L'ascension de NeuroPhage est un exemple extraordinaire de l'esprit d'entreprise scientifique. Alors que je suis d'enracinement pour Salomon, Hillerstrom, et leurs collègues, et je serais heureux de faire du bénévolat pour un de leurs essais (j'ai été diagnostiqué avec la maladie de Parkinson en 2011), il y a encore beaucoup de raisons pour lesquelles NeuroPhage a une route difficile à venir. Biotech est une entreprise risquée brutalement. A la fin de la journée, NPT088 peut se révéler dangereux. Et il peut encore ne pas être assez puissant. Même si NPT088 réduit de manière significative la bêta-amyloïde, tau, et l'alpha-synucléine, il est possible que cela ne peut pas conduire à des avantages cliniques mesurables chez des patients humains, comme il l'a fait dans des modèles animaux.
Mais si cela fonctionne, alors, selon Salomon, ce médicament sera en effet changer le monde: ". Un seul composé qui traite efficacement la maladie d'Alzheimer et de Parkinson pourrait être un blockbuster drogue 20000000000 dollar par an" Et à l'avenir, un version modifiée pourrait aussi travailler pour Huntington, la SLA, les maladies à prions comme la maladie de Creutzfeldt-Jakob, et plus encore.
Je demandai Jonathan à propos de sa mère, qui a lancé cette histoire remarquable en 2004. Selon lui, elle a continué à d'autres choses. «Ma mère, Beka Salomon, reste un vrai scientifique. Après avoir fait la découverte scientifique passionnante, elle était heureuse de laisser les choses-la ingénierie et de marketing des choses moins intéressantes pour l'amener à la clinique nous à. Elle est hors la recherche de la prochaine grande découverte ».


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